La oleada de invasiones germanas durante el siglo III d.C. desencadenó una grave crisis, que afectó gravemente a buena parte del Imperio Romano. Se produjeron dos grandes oleadas invasoras: la primera, en tiempos de Galieno, que afectó a la costa mediterránea; mientras que la segunda, que data del año 276 d.C., afectó sobre todo al Alto Ebro, la Meseta Norte y Lusitania. El impacto económico de las invasiones y de los restantes hechos de armas fue enorme. Por primera vez, regiones económicamente tan ricas como la Bética y el Levante fueron arrasadas, con villas y ciudades destruidas y mermada la población. Algunas no volvieron a levantar cabeza, y vieron reducido considerablemente su casco urbano.
Aunque las consecuencias de las invasiones se dejaron notar todavía en el siglo IV d.C., la abundancia de materiales de los siglos IV y V d.C. hallados en las excavaciones de Puerto de Mazarrón permite suponer la existencia de un floreciente comercio con varias provincias del Imperio, sobre todo con el Norte de África, que estaba en poder de los vándalos desde el 430 d.C., y que durante el siglo V se convirtió en el único punto de origen para todas las mercancías que llegaban al Puerto de Mazarrón.
Este auge está relacionado con el desarrollo de la industria del salazón, que se documenta en el litoral murciano. Esta industria impulsó a otras muchas, de las cuales depende directamente: pesca, industria de la sal, alfares... En la industria pesquera destaca la utilización de almadrabas, una red que se fijaba por grandes anclas, que mantienen el conjunto de la almadraba perpendicular a la costa. Esta estructura permitía atrapar bancos compactos de atunes. La comercialización de los derivados del pescado debió proporcionar un elevado poder adquisitivo a parte de la población del Puerto de Mazarrón, como pudo documentarse en la excavación de la calle Era y en la necrópolis de La Molineta. Con el tiempo, se convirtió en un centro redistribuidor de productos hacia otras poblaciones y asentamientos rurales del interior.
La población debió concentrase en las proximidades de la Factoría de Salazones, junto a las dos pequeñas lomas que dominaban las instalaciones portuarias: el Cabezo de la Era y el Cerro de la Molineta. En las lomas, junto a los restos de casas, se documentó la existencia de dos grandes necrópolis de inhumación; el estudio de la tipología de las tumbas y de los ajuares ha permitido deducir a los investigadores diferencias de estatus social en una población que estaba directamente relacionada con la pesca, la industria de salazones y los talleres alfareros. A finales del siglo V d.C. se produce el declive de los asentamientos costeros del litoral murciano, coincidiendo con la toma del Norte de África por las tropas de Justiniano. Se inicia así un período de crisis, de abandono de las ciudades y de gran inestabilidad política y militar, del que se tiene poca información arqueológica y documental.