El ascenso de los Fajardo
La familia Fajardo continuó incrementando su influencia durante largo tiempo, ascendiendo en la escala política y ostentando los títulos de adelantados y marqueses de los Vélez. En el año 1535 el emperador Carlos V concedía al heredero, Luis Fajardo de la Cueva, el marquesado de Molina, llegando a ser la villa cabeza de marquesado. La familia emparentó con las casas nobiliarias más importantes de España, como son los Villafranca, Alba, Fernandina y Medina Sidonia, estando sus títulos actualmente en la de Medina Sidonia. Como señores de Molina de Segura trataron con estima y consideración a la villa, respetando los derechos de los vecinos. La estructura social y administrativa funcionó invariable hasta la desamortización del siglo XIX.
Crisis en el siglo XVII
Los molinenses sufrieron las consecuencias económicas y demográficas propiciadas por la expulsión de los musulmanes y judíos, quedando su población reducida a un corto número de habitantes. Por otro lado, su proximidad a la ciudad de Murcia hizo que las mejores tierras de cultivo del municipio pasaran a manos de los habitantes capitalinos, a través de compras o como consecuencia de la influencia religiosa, a través de mandas a las órdenes monásticas, conventos, clero, hospitales y colegios. Destacó entre ellos la Compañía de Jesús, que llegó a poseer en Molina de Segura la mitad de la tierra cultivable. En el año 1767 los jesuitas son expulsados de España, acusados de instigar el motín de Esquilache y de Nápoles, pasando sus tierras molinenses a manos de la familia Zabalburu, que las ha mantenido hasta la década de los 70' del siglo XX.
A mediados del siglo XVII, Molina de Segura sufrirá una de sus crisis más virulentas: en 1648, un terrible brote de Peste asola la villa y, tres años después, la desastrosa riada de San Calixto termina con huertos y cosechas, desencadenándose una crisis económica y demográfica que dejó al municipio con una treintena de vecinos.
Expansión económica y demográfica en el siglo XVIII
El siglo XVIII se caracterizó por una sensación de continuidad y conformismo, talante conservador económico y religioso, un enfrentamiento dinástico, que desencadenaría la Guerra de Sucesión (1700-1713), en la que Molina de Segura, seguidora del obispo Belluga, toma partido por Felipe de Anjou; y el nacimiento de unos modos de vida, ocasionados por los usos y costumbres de la nueva familia real.
A consecuencia de la riada de San Calixto, el sistema de riego fue recompuesto por el ingeniero Melchor de Luzón, permitiendo la expansión agrícola y de la población, que alcanza sus cotas más altas en el siglo XVIII. El crecimiento económico y demográfico se muestra constante, apoyado en la modernización de los cultivos de la huerta y en el cultivo de la morera, cuya importancia quedaba reflejada en el esplendor de la seda. Otro de los rasgos que refleja el entusiasmo causado en Molina por una economía en auge, fueron las mejoras realizadas en la ciudad, como fue la creación de un templo nuevo, la Iglesia de Nuestra Señora de la Asunción (1765), con su retablo, imágenes, sacristía y una custodia, obra del orfebre Zayadatti.
