Mula musulmana
Hasta el siglo XI se tienen pocas noticias de Mula, ya que parece ser que el territorio permaneció escasamente poblado. Al llegar, los musulmanes no buscaron los antiguos asentamientos romanos, sino que fundaron sobre un nuevo cerro la medina. El emplazamiento elegido coincide con el de la actual ciudad de Mula. La urbanización se adaptaba al terreno con la típica red de calles estrechas, empinadas y laberínticas, sin espacios abiertos. Las dos mezquitas existentes en la medina musulmana yacen hoy bajo la actual iglesia de Santo Domingo y la ermita de Nuestra Señora del Carmen respectivamente. El agua se obtenía mediante una serie de aljibes, una gran cisterna interior y la canalización de las fuentes. Aunque la mayor obra de ingeniería musulmana fue la acequia mayor, que traía el agua de la Fuente de Mula.
Mula cristiana
El monarca murciano Ibn-Hud había capitulado ante Fernando III y entregado su reino en vasallaje. Pero las poblaciones de Mula, Lorca y Cartagena se negaron a aceptar este estatus y hubieron de ser tomadas por la fuerza. En 1244 el infante don Alfonso, futuro monarca castellano, asedió la plaza, rindiéndose ésta por el hambre. Una vez tomada regresó a Toledo, dejando una guarnición de 80 caballeros para su guarda. Estos hidalgos trajeron apellidos a la zona como: Saavedra, Luna, Párraga, Melgarejo, Llamas, Camacho, Campos, Valcárcel, Blaya, Molina, Guillén, Aparicio, Cueto, Portillo, Coy, Pelayo, Hita y Carreño. Pronto la comunidad morisca fue desposeída de sus tierras, siendo la mayoría expulsada y agrupada en la aldea de La Puebla de Mula, que nació con este fin, como morería, para agrupar a los musulmanes vencidos.
El Rey Fernando III concedió a Mula el Fuero de Córdoba en 1245, lo que implicaba ser lugar de realengo, tener Concejo propio, sello y seña. También la exención en el pago de portazgo, un impuesto que gravaba el paso de mercancías entre reinos. El gobierno local quedó compuesto por dos alcaldes, seis regidores, dos jurados y un alguacil mayor. Por último, el marco jurídico facilitó a los pobladores una vida organizada, en unas tierras fronterizas extremadamente conflictivas.
Con Alfonso X, los lugares de Bullas, Pliego y Campos quedaron bajo la jurisdicción de Mula. Los episodios de la guerra civil, entre los herederos de Alfonso X por la sucesión al trono castellano, afectaron gravemente la vida de los muleños. La Edad Media se cerró en Mula con un hecho que será la causa de continuos conflictos posteriores. En 1430, Juan II otorgaba el señorío de Mula a Alonso Yáñez Fajardo, por sus servicios contra el Rey de Aragón. Mula dejaba de ser villa de realengo y pasaba a formar parte del Marquesado de los Vélez.
