Expansión de la villa. Una nueva población del Quinientos
Con el correr de los años Totana crecía, en tanto Aledo experimentaba el fenómeno contrario. Para detener ese trasvase poblacional de la villa matriz al arrabal, en 1517 las autoridades de Aledo prohibieron la construcción de casas en Totana, a excepción de las destinadas a las labores del campo. La orden fue desoída, hasta el punto de que también los alcaldes, regidores, personas pudientes y el párroco se trasladaron a Totana en los años siguientes.
En definitiva, ya a inicios del XVI Totana tenía más población que Aledo. Ello hace que durante dicha centuria se cree una ciudad ex novo, algo que en la Región de Murcia sólo sucedió también en Alguazas. En 1550 se acordó que las reuniones del Concejo se celebrasen en Totana, y se nombró un pedáneo para Aledo. La capitalidad del municipio ya se había conseguido, sobre todo, debido a los deseos de las familias más ricas de explotar y controlar la tierra. En 1553 el Papa Julio III, mediante una bula, aprobó el traslado de la encomienda santiaguista a Totana. En esas fechas se inició la construcción de la parroquia de Santiago. Ya en el siglo XVII la población de Totana costeó la edificación de las ermitas de San Cosme y San Damián.
Las expectativas económicas de la villa se ampliaron y diversificaron con la construcción y explotación de los pozos de nieve de Sierra Espuña, que se inicia en los años finales del siglo XVI y se mantiene hasta los últimos años del XIX. Esta actividad aseguró la economía de gran número de familias durante el invierno (etapa de paro) y diversificó la oferta laboral en el verano.
El nuevo trazado urbano de la villa se articuló en torno a dos nuevos barrios, separados por la Rambla de la Santa: Sevilla y Triana. En el primero se concentraban los principales edificios religiosos y civiles, así como los caminos hacia Murcia, Cartagena, Lorca y Mazarrón. En el segundo vivían los asalariados y campesinos junto a la comunidad de franciscanos, se trataba de una especie de arrabal. El nombre de ambos barrios vendría dado por las relaciones comerciales de los totaneros con la ciudad hispalense, iban allí a trabajar en la sosa y la barrilla.
Durante el siglo XVI varias epidemias de Peste azotaron la actual Región de Murcia, afectando también a Totana. Ello agravó la ya de por sí mala situación de los habitantes de la zona, sometidos a frecuentes hambrunas y calamidades meteorológicas.
Este tejido social de pobreza endémica era un magnifico campo de trabajo para las numerosas cofradías dedicadas a la beneficencia existentes en la villa durante la Edad Moderna. Esta labor benéfica hacia los pobres era la principal vía utilizada por los ricos para la redención de sus almas. Algunas cofradías totaneras de la Edad Moderna fueron las del Santísimo Sacramento, Nuestra Señora de la Concepción, Santa Lucía o San Pedro, entre otras.
Siglo XVIII. Crecimiento y segregación política
El siglo XVIII fue para Totana, al igual que para todo el reino de Murcia, una etapa de esplendor. Comenzó con el apoyo al monarca Felipe V en la Guerra de Sucesión. A cambio, Totana recibió el título de 'Noble' en 1709. Muestra de la expansión del siglo XVIII fueron obras hidráulicas como las presas del Paretón o de Lébor, que sirvieron para ampliar la superficie regada.
La villa se embelleció con diversas construcciones, tales como la fachada de la Parroquia de Santiago y la Fuente Monumental. Esta última, trazada por el lorquino Juan de Uzeta, es la única fuente barroca conservada en la Región de Murcia. En el censo de 1755 Totana contaba con 2.303 vecinos, de los cuales 201 se hallaban radicados en Aledo. La ciudad contaba con una serie de servicios, tales como diez molinos de agua, siete almazaras, quince hornos de pan, cinco calderas de salitre y dos tejeras. A todo ello hay que añadir que en 1713 se creó la alcaldía mayor de Totana. Ya en 1795 tuvo lugar la emancipación definitiva. De este modo, Totana y Aledo se convertían en municipios distintos, después de tantos siglos de Historia común.