El inicio de la historia de la construcción de San Juan de Dios fue la donación que D. José Marín y Lamas hace al prior del convento, para que comenzara a derribar la antigua iglesia y se encargaran los materiales para la nueva (esta disposición se encuentra en el testamento de D. José Marín y Lamas - Archivo de la Catedral de Murcia- que descubrió la investigadora Mª Carmen Sánchez-Rojas). La tasación que hizo Martín Solera de la obra se realizó el 7 de mayo de 1764.
A los religiosos de San Juan de Dios, D. José Marín en su testamento también va a establecer normas estrictas en lo que se refiere a la organización del culto en el templo, que no fue concebido al servicio de las necesidades de una comunidad que tenía a su cargo un hospital, sino como santuario de una custodia.
El Cabildo nombra una comisión que encarga a su maestro alarife (Martín Solera) un informe sobre el estado de ruina de la antigua iglesia. Solera declara en su informe que aunque las grietas de las paredes exteriores no parecían ofrecer peligro de derrumbe era una lástima desaprovechar las aportaciones económicas que había hecho D. José Marín para la nueva construcción, mostrándose partidario de llevarla a cabo. (Este informe se expone al Cabildo en la sesión capitular de 30 de junio de 1764. Véase Almela Lacárcel, J. L., La Iglesia de San Juan de Dios. Murcia, 1965. Tesis de Licenciatura inédita y Archivo de la Catedral de Murcia "Actas Capitulares. Año de 1764").
Mª Carmen Sánchez-Rojas dice que sobre el inicio y proceso de construcción de la iglesia no se sabe nada, ya que no existen notas en el archivo de la Diputación. A partir de 1764 hasta la inauguración en 1782 apenas tenemos noticias de lo sucedido, aunque si se sabe que Solera murió en 1766.
El templo actual se construye sobre la primitiva iglesia demolida en 1764, destinada al culto de Santa María la Real de Gracia, a cuyos pies se enterró el corazón de Alfonso X el Sabio hasta su traslado a la Catedral por mandato de Carlos V.
La Iglesia de San Juan de Dios se construye con la finalidad de dar culto al Sacramento de la Eucaristía expuesto en una magnífica Custodia de oro y diamantes (robada en 1812), según se ordena en el testamento de Marín y Lamas. En el momento de publicar el testamento las losas del pavimento de la capilla mayor eran de jaspe rojo con vetas blancas, se habían traído de la fábrica de Caro, en el reino de Valencia, y se tenían depositadas en el convento a la espera de su colocación.
Su construcción está íntimamente relacionada con el original Hospital de San Juan de Dios, fundado en torno a 1530, y las reformas que sufre éste en el siglo XVIII. Los accesos al coro, torres, camarín y los balcones del altar mayor se hacían desde aquel, como se ha confirmado en una investigación arqueológica reciente. La iglesia siempre estuvo unida al hospital hasta que en 1953 éste fue derribado para construir la Diputación Provincial, lugar donde hoy se ubica la Consejería de Hacienda.
