La Reconquista castellana y la sublevación mudéjar de 1264
En el año 1243 el territorio murciano se sometía al protectorado de Castilla bajo el reinado de Fernando III 'El Santo', mediante las Capitulaciones de Alcaraz. El infante don Alfonso entraba victorioso en Murcia, pero no en Cartagena, que se resistía a la capitulación decretada desde Murcia y hacía frente a la ocupación castellana atrincherada entre sus murallas. Finalmente, en el año 1245 un ejército castellano, con una flota llegada del Cantábrico, conquistaba Cartagena. Fernando III concedió a la ciudad el Fuero de Córdoba y cedió "los diezmos de salinas y los del puerto de Cartagena a obispo, clérigos, iglesias y voz de este Concejo".
Tras la muerte de Fernando III, Alfonso X 'El Sabio' fue proclamado Rey en 1252, restaurando la diócesis de Cartagena, extendiendo privilegio de los diezmos del pan y del vino a los habitantes de Cartagena y trayendo a los agustinos del convento de Cornellá Conflent para repoblar el monasterio de San Ginés de la Jara. La sublevación mudéjar de 1264 obtuvo un éxito total en Cartagena, pasando a ser durante dos años de nuevo musulmana, hasta que fuerzas aragonesas y castellanas la tomaron. Con el objeto de convertir Cartagena en un foco de intensificación de las relaciones comerciales de Castilla con el Mediterráneo Occidental, Alfonso X 'El Sabio' concede a la ciudad privilegios para fomentar el comercio y el corso, e instituye la Orden de Santa María de España para defender las costas. En 1291, Sancho IV trasladó la sede episcopal a Murcia.
El fracaso de la repoblación
El término municipal concedido por Alfonso X en 1254 a Cartagena incluía el territorio entre el mar y una línea que iba desde La Azohía hasta Fuente Álamo, siguiendo la rambla del Albujón hasta el Mar Menor. El proceso de eliminación de la población musulmana y su sustitución por población cristiana fue radical. A la despoblación acaecida como consecuencia de la Reconquista castellana se sumó el hecho de que ni Fernando III, ni Alfonso X fueron capaces de atraer a un número suficiente de castellanos, por lo que debieron recurrir a los cristianos de cualquier procedencia, entre los que predominaron los catalanes. Sin embargo, no se lograron compensar los contingentes demográficos perdidos, ya que la inseguridad de la costa por las incursiones granadinas y berberiscas hacía que las familias aragonesas, catalanas y castellanas prefirieran instalarse en tierras más fértiles y seguras. A estas causas de despoblación se unieron los episodios de epidemias (Peste Negra de 1348) y la debilidad de la agricultura cartagenera derivada de los rigores de un clima extremadamente árido.
La ocupación aragonesa y las pugnas entre Manueles y Fajardos
Los últimos años del reinado de Alfonso X coincidieron con una etapa oscura para toda Castilla, como consecuencia de los enfrentamientos del monarca con la nobleza y el disputado pleito de sucesión, tras la muerte del primogénito del Rey. Esta difícil etapa culmina con la ocupación del reino de Murcia por Jaime II de Aragón en 1296. Tras la Sentencia de Torrellas (1304), Castilla recupera la mayor parte de su territorio, quedando para Aragón los territorios que actualmente pertenecen a la provincia de Alicante y la ciudad de Cartagena. Un año más tarde y gracias a la insistencia del adelantado del reino, don Juan Manuel, Cartagena volvía a ser castellana.
Bajo el reinado de Pedro I (1350-1369) Cartagena vivió una gran actividad como puerto de las campañas marítimas del monarca contra las costas de la Corona de Aragón, reportándole a la ciudad graves problemas de abastecimiento y de fuerte peligro, como cuando fue sitiada por las tropas aragonesas en 1357. Durante el reinado de Enrique III (1390-1406) la nota dominante en el reino de Murcia fueron los enfrentamientos entre Manueles y Fajardos, que no cesarán hasta la pacificación del reinado de los Reyes Católicos. Estas luchas afectaron notablemente a Cartagena, especialmente a partir del siglo XV cuando la muerte del adelantado Alonso Yáñez Fajardo, que tenía en su poder la ciudad y Castillo de Cartagena, se convierta en motivo de disputa entre los dos bandos, llegándose a intentar la toma del castillo por la fuerza hasta en dos ocasiones. En 1465 el adelantado Pedro Fajardo se hizo con el señorío de la ciudad.
Base de la política mediterránea de los Reyes Católicos
Con los Reyes Católicos los tiempos de crisis política se disipan y se consigue la pacificación. Cartagena se convierte en importante base de operaciones para la política mediterránea de los Reyes Católicos. Como Cartagena se estaba consagrando como base naval y militar de primer orden, en 1495 zarpan de su puerto las expediciones militares hacia Italia, con el embarque en Cartagena del Gran Capitán camino de Nápoles y en 1505 las del Norte de África. En 1493 los franciscanos se hicieron cargo del Convento de San Ginés de la Jara y en 1503, tras setenta años de señoríos de adelantados, la ciudad vuelve a depender directamente de la Corona, convirtiéndose de nuevo en ciudad de realengo. En 1532 recibe Campo Nubla, una buena tierra de pastos disputada entre Murcia y Lorca.
