Los primeros asentamientos humanos en Mula corresponden al Abrigo del Milano, Cueva Antón y Cejo Cortado en la Prehistoria. Los íberos construyeron el primer poblado, El Cigarralejo, en una cumbre rocosa. El núcleo poblacional constaba de viviendas de adobe, de una o dos habitaciones y techumbre de barro y cañas, un santuario de adoración a los dioses y una necrópolis con 547 tumbas. El ingeniero Emeterio Cuadrado descubrió el yacimiento ibérico a mediados del siglo XX. Los restos arqueológicos encontrado (cerámica, armas, tejidos o exvotos) se exponen en el Museo de Arte Ibérico del Cigarralejo en Mula.
Los romanos construyeron un nuevo asentamiento con el poblado de Los Villaricos. Las viviendas poseían patio central y mosaicos decorativos. La villa se dividía en una parte residencial y otra rústica. Sus habitantes levantaron la presa de Fuente Caputa con un muro de contención de aguas. La civilización romana también creó un asentamiento en el Cerro de la Almagra. El hábitat estaba situado en altura, amurallado con cuatro torres y con una necrópolis. El asentamiento fue abandonado tras la conquista islámica.
Los musulmanes cambiaron la localización del asentamiento humano al emplazamiento actual de la ciudad tras la conquista del Levante peninsular en el siglo VIII d. C. y diseñaron el Castillo de Alcalá, con torreones vigía y 25 aljibes, en un lugar estratégico y elevado para el control de las llanuras. El Rey Alfonso X 'El Sabio' reconquistó Mula para la Corona de Castilla en el siglo XIII y ordenó la construcción de la Torre Puebla en el interior del núcleo urbano para vigilar a la población mudéjar. En el siglo XVI, los castellanos levantaron el Castillo de los Vélez (propiedad de Alonso Yáñez Fajardo) sobre una antigua fortaleza islámica. La riqueza del casco antiguo con los edificios de Casa Pintada, Casa Coy y la sede del Museo de Arte Ibérico del Cigarralejo han convertido a Mula en conjunto histórico-artístico a nivel nacional.