El origen de esta fundación medieval no se puede fechar con precisión. Sí sabemos que a mediados del siglo XV existía una ermita o casa de San Antón mantenida por el Concejo municipal, y que había también una cofradía de San Antón. Durante la segunda mitad del siglo XV, esta ermita serviría sobre todo para devoción y culto, pero no se excluye la posibilidad de que prestara asistencia como albergue a transeúntes, por ejemplo.

A principios del siglo XVI, la reorganización de la asistencia sanitaria en la ciudad con la construcción del Hospital General va a definir el papel del Hospital de San Antón. Quedará a cargo de la orden de San Antonio Abad como pequeño hospital especializado en afecciones cutáneas (lepra, fuego sacro), tal y como era propio en las instituciones regidas por dicha orden. Es, en definitiva, un residuo de la concepción sanitaria medieval. Desde ese momento y hasta su extinción a fines del siglo XVIII, el hospital subsistió con escasos fondos y prestando una asistencia episódica. En realidad, la vida de la casa se debió más a la cofradía que al hospital.

Tenemos noticias de que en 1651 la riada de San Calixto afectó gravemente a la estructura del edificio, hasta el punto de que hubo que plantear la construcción de uno nuevo. No obstante, esto no se pudo llevar a cabo hasta los inicios del siglo XVIII, y gracias al impulso dado por el Obispo Belluga. Son los momentos de mayor esplendor de la casa de San Antón, en los que la cofradía consigue favores municipales, y recursos para encargar a Francisco Salzillo la realización de varias obras, entre otras la estatua del titular.

En 1756 el Catastro de Ensenada menciona la existencia del hospital; en 1769 el censo de Aranda da la noticia de que cuenta con dos sacerdotes y ocho hermanos. Poco después se inicia el declive de la orden, hasta llegar a su extinción en 1778, por decisión del papa Pío VI. Por ello, en 1787 el censo de Floridablanca menciona el hospital con una enfermera, y albergando siete enfermos y una enferma, y sin alusiones a la Orden religiosa que lo había servido durante dos siglos y medio. Todavía tenemos una noticia de tipo estadístico en el Plan general de la población de Murcia encargado en 1798. Allí se nombre el hospital de San Antón, sin enfermos, y a cargo de un capellán. Al año siguiente se recibió la Real Cédula que aplicaba la Casa y temporalidades de San Antonio Abad para Hospital de Convalecencia.

De su capacidad asistencial y económica apenas nos han quedado documentos. En el Archivo Municipal de Murcia tenemos un libro de cuentas que presenta el balance 1743-1751 con la siguiente información:
Año Ingresos (reales) Gastos (reales)
1743 12.389 12.524
1744 14.976 15.420
1745 11.398 11.312
1746 14.779 23.452
1747 13.914 11.946
1748 Sin datos 11.228
1749 Sin datos 14.157
1750 Sin datos 15.946
1751 Sin datos 13.390

Por aquellos mismos años, el Hospital de San Juan de Dios tenía ingresos anuales que superaban el medio millón de reales.

Y en cuanto al número de enfermos que atendía, existe la información que proporciona el cirujano D. Juan Soriano, quien certifica que en veinte meses de los años 1785-1786 atendió a más de 67 personas de ambos sexos, lo que supone unos 40 enfermos al año. Como elemento de comparación, el Hospital de San Juan de Dios superaba los mil enfermos anuales en los mismos años.

Como hemos visto, este pequeño hospital heredado del medievo se fue extinguiendo paulatinamente. Primero, fue la desaparición de la orden; luego, la clausura del hospital. Sus funciones serían heredadas, sobre todo, por el Hospital de Unciones. Durante el siglo XIX, la casa sería empleada como lazareto en momentos de epidemia.