El Hospital de San Juan de Dios era la principal institución sanitaria de la ciudad, y la segunda más importante del Reino, detrás del Hospital de la Caridad de Cartagena. Podemos situar sus inicios en 1527, momento en el que la ciudad decide vender tres hospitalillos casi inactivos, para, con los fondos obtenidos, iniciar la construcción de un gran hospital, cuyos restos se conservan bajo la actual Consejería de Hacienda. El periodo de construcción, que no podemos fechar con exactitud, se situaría entre 1540 y 1570. Poco después, ya empezó a recibir enfermos.

La historia de este hospital comienza a cambiar a finales de 1589, en que se registran las primeras noticias de actividad de los hermanos de San Juan de Dios con los enfermos, si bien a título particular. No consiguieron entonces que la ciudad les autorizara a fundar convento, y hubo que esperar a los comienzos de la siguiente centuria. En 1613 se establece el convento del Buen Suceso de los hermanos hospitalarios, y, una vez fundada casa en Murcia, llegan a un acuerdo con Obispado y Concejo municipal para hacerse cargo de la gestión del Hospital General. Las capitulaciones se firmaron en 1617, siendo obispo Alonso Márquez de Prado, y por ellas los hermanos de San Juan de Dios adquirían la potestad de la administración del centro, sometidos al derecho de visita por parte de los patronos, ciudad y obispado. Los hermanos permanecieron al frente del hospital hasta la desamortización, y, desde 1837 el hospital pasó a ser simplemente el Hospital Provincial o de beneficencia.

 La historia del hospital puede ser reconstruida con bastante precisión, especialmente a partir del siglo XVIII, gracias a que los fondos documentales se conservan en el Archivo General de la Región. Sabemos, por los libros de cuentas, que la institución recibía su sostén económico de los tres elementos más comunes en la época: censos, rentas de tierras y casas, y limosnas. La renta ordinaria, es decir, la que provenía de las propiedades (censos, tierras y casas) solía superar los 30.000 reales al año. Si se le sumaba la limosna, que oscilaba mucho según la situación económica, la cantidad se elevaba considerablemente. A pesar de ello, fruto de las contradicciones del sistema asistencial de la época, siempre fue un hospital ahogado por las necesidades. Hay que tener en cuenta que la mayor concentración de recursos significaba una mayor oferta asistencial, y ello hacía que se presentaran a sus puertas una mayor cantidad de pobres y enfermos, con lo que nunca había suficiente para todos.

El número de enfermos atendido fue en aumento a lo largo de todo el siglo XVIII, siglo para el que poseemos más documentación. A mediados del siglo XVIII, se recibe a unos 600 enfermos al año. A finales, casi se llega al doble. Y la tasa de mortalidad, uno de los criterios esenciales para calificar a un hospital del Antiguo Régimen, osciló entre el 15 y el 20 por mil, lo que no es excesivo teniendo en cuenta las condiciones de la época.
Dos aspectos que cabe señalar como específicos de este hospital es que durante mucho tiempo fue el único lugar del municipio, e incluso de una amplia región, en el que depositar los niños abandonados. Eso fue motivo constante de lamento por parte de los frailes, que veían en esta faceta asistencial una carga demasiado fuerte. Por otra parte, y como la inmensa mayoría de los hospitales regentados por los hermanos de San Juan de Dios, era hospital cívico militar, con un registro aparte para la atención a soldados enfermos.

El edificio del Hospital, planeado originalmente en planta de cruz griega, nunca tuvo carácter monumental. El abandono del proyecto primitivo (probablemente por problemas con el cauce del río Segura), y las continuas reformas, hicieron que su aspecto exterior fuera bastante pobre. Finalmente fue demolido a finales de los años ¿50 del siglo pasado, para construir en su solar el que entonces sería nuevo edificio de la Diputación Provincial.