En Murcia, el 14 de febrero de 1447, Gil Rodríguez de Junterón propone, en nombre de la Cofradía de San Antón, a Pedro Ponce como casero de la residencia y ermita. Más tarde se agregaría a éste un fraile venido de Castrogeniz como guardián de la ermita.
Ciudadanos ilustres constituían la cofradía, que además de un lugar de culto y devoción popular, constituía un núcleo esencial de sociabilidad, al tiempo que sus fiestas suponían un gran acontecimiento para la ciudad.
La riada de San Calixto en 1651 produjo graves daños en la ermita y el pequeño hospital, pero hasta cuarenta y ocho años después no se pudieron llevar a cabo las obras de reparación con la intervención del Obispo D. Antonio Medina Chacón.
El Cardenal Belluga costeó el escudo, puesto en el dintel del Hospital. En 1770 se terminan las obras de reconstrucción.
Felipe V le dio el título de Real Casa y concede el Toisón de Oro como signo de protección regia.
La decadencia de esta institución sería a finales del siglo XVIII por la aminoración de enfermos contagiosos, de manera que en 1787 el Papa Pío VI decretó la extinción de la Orden de los Hermanos de San Antón a petición del Rey Carlos III, por haber desaparecido los motivos que dieron origen a esta institución.
El Ayuntamiento fue vendiendo los terrenos y propiedades del hospital a particulares, quedando sólo la ermita, que gozaba de gran devoción por la protección que el santo ejercía contra las epidemias de los animales.
